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重磅:祁海/胡霁/钟毅组报道“脑—脾轴”,开拓神经免疫学研究新方向!

时间:2020-04-29 09:48:14来源: 浏览:0次分享到:

《Nature》重磅:祁海/胡霁/钟毅组报道“脑—脾轴”,开拓神经免疫学研究新方向!

北京时间2020年4月29日晚,《自然》杂志在线发表了清华大学免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组的合作论文,题目是”Brain control of humoral immune responses amenable to behaviouralmodulation”《受行为影响的脑活动调控体液免疫应答》。


通过小鼠模型,该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路;这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答,并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。

 

据作者介绍,这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路,它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。

 


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题图:“勤動”与增强免疫的中枢神经核团与环路

 

首先,作者开发了一种新型去除小鼠脾神经的手术,发现这种小鼠在疫苗接种后所能产生的浆细胞(抗体分泌细胞)数量有明显缺陷,暗示了脾神经冲动信号对B细胞应答有促进作用。


通过药理学、遗传学实验,他们继而发现B细胞表达乙酰胆碱a9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。


通过体内细胞剔除实验,作者发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间,最可能起到了“换元”作用的是新近发现的可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。


进一步,作者通过伪狂犬病毒逆行追踪,发现脾神经与室旁核(PVN)、中央杏仁核(CeA)有连接。


这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关,而两处共有的一类神经元是表达CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)的神经元。


CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元,其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素,调整机体应激,抑制免疫系统活动。


这个已知抑制免疫的内分泌功能,不能解释作者看到的免疫增强的现象。


但会不会CRH神经元还可以直接操控脾神经,通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生呢?


为检验这一假说,作者通过光遗传学实验,发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟之内就会记录到脾神经的电信号明显加强,证明CeA/PVN与脾间的确有通路连接(图1)。


进而,作者通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法,证明 CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。



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图-1: 光遗传学实验证明CeA/PVNCRH 神经元与脾神经的连接

 

自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么,有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢?


作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现,一个他们新开发的“孤立高台站立”(elevatedplatform standing,如图2和视频)行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。



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图-2: 孤立高台站立模式图        

 



视频:可以增强小鼠抗体应答强度的孤立高台行为


更重要的是,抗原接种后第二周里,每天经历这个行为范式两次,小鼠抗原特异的抗体就可以增加~70%。


这种行为增强抗体应答的效果,依赖于CRH神经元、依赖于脾神经、并且需要B细胞表达的乙酰胆碱受体。


虽然高台站立可以看做是一种应激范式,但并非所有导致应激状态的行为都能增强免疫。


作者测试了神经生物学研究中常用的捆绑模型,发现这一范式更强烈而持久激活PVN的CRH神经元,但抑制 CeA 的 CRH 神经元,致使机体持续产生高水平的糖皮质激素,对免疫应答产生了抑制作用。 




至此,作者在这项研究里鉴定、证明了一条对适应性免疫具有增强功能的脑-脾神经轴,揭示了 CRH 神经元的双重免疫调节功能——经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制作用和新发现的经神经环路直接作用于脾的免疫增强作用。


神经免疫学方兴未艾,目前的主要方向包括:以CNS和外周神经为靶器官,研究组织固有的小胶质细胞和招募而至的免疫细胞在系统稳态与病变中的作用;研究中枢及外周神经与淋巴器官和屏障组织(肠上皮等)里固有免疫细胞(巨噬细胞、ILC等)的信号交互与功能互调等。


刚刚发表的这一新工作,使我们认识到淋巴细胞介导的适应性免疫应答也可以受到中枢-外周神经环路的直接调控,以及通过躯体行为正向调节免疫应答的一个生物学基础。


针对最后一点,祁海教授特别指出,锻炼身体(躯体运动)可以增强“免疫力”,这个几乎所有人或多或少都接受的常识性结论,其背后的科学依据其实远不清楚。


他认为,他们发现的脑-脾轴可能为此提供了一个环路方面的解释。


我们适度锻炼,可能如同小鼠的EPS,恰到好处地刺激了CeA和PVN的CRH神经元,增进了浆细胞和抗感染抗体的生成。


相反,频繁马拉松跑后人们易于感冒,可能是过度应激导致的免疫抑制超越了免疫增强效果。


祁海猜测,未来通过神经免疫学的进一步研究,应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同“冥想”、“禅修”过程对免疫系统的影响,从而给我们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其它修行方式提供更明确的科学依据。这是他题图“勤動”所表达的愿景。

 

清华-北大生命科学联合中心2013级博士生张旭、清华生命学院2016级博士生雷博、上海科技大学2015级博士生袁媛、清华PTN项目2016级博士生张厉是本文的共同第一作者。

 

另外,中国科学院武汉数学物理研究所徐福强课题组、清华大学药学院廖学斌课题组、首都医科大学孙文智课题组为本研究的顺利开展和完成做出了重要贡献。

 

论文信息:

DOI:10.1038/s41586-020-2235-7






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Nature:王晓群/吴倩合作解码人类学习与记忆的关键脑区——海马体发育与形成的细胞与分子机制




2020年1月16日, Nature上在线发表题为“Decoding the development of the human hippocampus”的研究论文。该工作系统阐明了人海马体胚胎发育过程中的基因表达调控网络和细胞命决定因子,绘制了高精度发育细胞图谱,解析了海马发育过程中的不同细胞类型及其关键的分子与调控网络。


海马体,是由端脑的内侧区域发育而来,是大脑中一个至关重要的特殊结构。海马体是边缘系统的一部分,在信息编码、短时记忆、长时记忆、空间导航等方面发挥着重要作用,另外,海马体和癫痫、智力障碍、阿尔茨海默病等多种病理的发病机制密切相关,引起了临床医生和神经科学家的广泛关注。在阿尔茨海默氏症中,海马体是最先受到影响的大脑区域之一,早期症状包括记忆力丧失和定向障碍。海马体的发育对于我们深入研究记忆功能的形成的细胞和分子机制有着不可替代的必要性,虽然海马体是脊椎动物大脑中一个进化上保守的器官,但对发育中的人类海马体的细胞和分子特征仍缺乏了解。


在该研究中,研究人员首次通过高通量单细胞转录组技术对人类胚胎期16周到27周海马体关键发育期的30416个单细胞进行了测序,并利用了经典的tSNE分析把细胞划分为8大类,47个不同的细胞亚型。并对其中关键的神经干细胞的动态发育进行系统的功能研究,深入阐明人脑海马在动态变化的发育过程以及记忆功能环路的形成的细胞基础和分子机制。同时,该研究结合跨物种平台,多角度比较在海马的进化过程中,人类与啮齿类动物海马的关键差异,全方位多层次地揭示海马发育的重要关键时间节点以及关键基因,为相关疾病临床应用和治疗提供有力的前期基础。

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图. 人海马胚胎发育的动态路径与调控关键分子

以上工作由中国科学院生物物理研究所、北京师范大学和北京大学合作完成。中国科学院生物物理研究所王晓群研究员和北京师范大学吴倩教授同为本文的共同通讯作者,中国科学院生物物理所的研究人员钟穗娟博士、孙乐副研究员、博士生卢玉峰和北京师范大学的丁文玉博士为本文共同第一作者。本研究得到科技部973项目,中科院先导专项、国家自然科学基金等项目的资助。


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